BIOLOGÍA tema 2

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TEMA 2: GENÉTICA MENDELIANA

1.      Historia

En 1856, Gregor Mendel inició una serie de experimentos con la planta del guisante para intentar descubrir cómo se transmitían los caracteres entre una generación y la siguiente. En estos trabajos, Mendel solo estudiaba 1 rasgo y trabajaba con líneas puras, es decir, los caracteres que se transmiten a los descendientes son iguales al de los progenitores. En 1866, publicó sus descubrimientos en una revista de poca difusión y en un momento en el que el interés científico estaba polarizado hacia otros temas, como la identificación de especies procedentes del Nuevo Mundo, experimentos de Pasteur…

En 1900, pasados 30 años de la publicación de los experimentos de Mendel, se produció una coincidencia muy sorprendente de la investigación científica. Tres autores: Hugo de Vries, Carl Correns y Erich Tschermak, por separado y sin conocer los trabajos de Mendel, llegaron a las mismas conclusiones que él con sus experimentos.

Estos 3 autores, al revisar la bibliografía científica existente en ese momento, descubrieron la publicación de los trabajos de Mendel. Al reconocer sus descubrimientos, publicaron las conclusiones de su estudio como simples confirmaciones de las Leyes de Mendel. Desde entonces, Mendel obtuvo el reconocimiento en la comunidad científica.

En el sXX se descubrió que la transferencia de caracteres era igual en animales y plantas.

   Leyes de Mendel

1ª Ley de Mendel à Ley de la uniformidad de los híbridos de la 1ª generación: Cuando se cruzan dos razas puras para un carácter, todos los descendientes son iguales entre sí respecto a ese carácter.

2ª Ley de Mendel à Ley de la segregación de los caracteres: Los dos factores hereditarios de un mismo carácter no se fusionan o mezclan, sino que permanecen diferenciados durante toda la vida del individuo y se separan y reparten en el momento de la formación de los gametos.

Mendel cruzó entre sí las plantas obtenidas de la F1, obteniendo una 2ª generación filial (F2) con individuos de semillas lisas (3/4) e individuos de semillas rugosas (1/4). Mediante este experimento dedujo que el factor que controlaba ese carácter se encontraba por duplicado y que cada organismo tenía dos factores hereditarios para cada uno de sus caracteres, uno heredado de un progenitor y otro de otro progenitor. Por lo tanto, existirían dos categorías de factores: dominantes (que se manifiestan siempre) y recesivos (se manifiestan en ausencia del dominante).

3ª Ley de Mendel à Ley da independencia dos caracteres: Los factores hereditarios no antagónicos mantienen su independencia a través de las generaciones, agrupándose al azar en la descendencia.

Los factores que determinan un carácter se heredan independientemente de los factores de otros caracteres.

3.      Conceptos básicos de genética:

·         Genética. Ciencia que estudia la transmisión de los caracteres hereditarios.

·         Carácter hereditario. Característica morfológica, estructural o fisiológica presente en un ser vivo y transmisible a la descendencia.

·         Gen. Término creado por Johannsen en 1909 para definir la unidad estructural y funcional de transmisión genética. En la actualidad, se sabe que un gen es un fragmento de ADN que lleva codificada la información para la síntesis de una determinada proteína. Mendel denominó “factor hereditario”.

·         Genotipo. Conjunto de genes que posee un individuo.

·         Fenotipo. Características que muestra un individuo, es decir, expresión externa del genotipo.

·         Alelos. Término introducido por Bateson en 1902 para indicar las distintas formas que puede presentar un determinado gen.

·         Homocigoto o raza pura. Individuo que posee dos alelos idénticos para el mismo carácter.

·         Heterocigoto o híbrido. Individuo que tiene dos alelos distintos para el mismo carácter.

·         Gen o alelo dominante. Gen cuya presencia impide que se manifieste la acción de otro alelo distinto para el mismo carácter.

·         Gen o alelo recesivo. Gen que sólo manifiesta su acción en ausencia de un alelo dominante, es decir, únicamente aparece en el fenotipo si se encuentra en homocigosis.

·         Genes o alelos codominantes. Alelos para el mismo carácter que poseen idéntica capacidad para expresarse y, cuando se encuentran juntos en el mismo individuo, éste manifiesta la acción de ambos.

·         Cromosomas homólogos. Pareja de cromosomas en células diploides, que procede uno del progenitor paterno y el otro del materno, son iguales morfológicamente (excepto los cromosomas sexuales) pero no son idénticos, puesto que no tienen la misma composición química, al contener diferentes genes alelos uno y otro cromosoma.

·         Locus. Lugar ocupado por un gen en un cromosoma. El plural es loci por ser palabra latina.

·         Herencia dominante. Es aquella en la que hay un alelo, el llamado dominante, que no deja manifestarse al otro, el llamado alelo recesivo

·         Herencia intermedia. Es aquella en la que uno de los alelos muestra una dominancia incompleta sobre el otro. Así pues, los híbridos tienen un «fenotipo intermedio» entre las dos razas puras.

·         Herencia codominante. Es aquella en la que los dos alelos son equipotentes, y por tanto no hay dominancia. Los híbridos presentan las características de las dos razas puras a la vez.

·         Dihíbridos. Son los individuos con heterocigosis en dos pares de genes.

·         Polihibridos. Son los seres con heterocigosis para muchos pares de genes.

·         Alelos letales. Son aquellos alelos que poseen una información deficiente para un carácter tan importante que, sin él, el ser muere. Los alelos letales pueden producir la muerte a nivel del gameto o a nivel del cigoto, pudiendo suceder entonces que el individuo no llegue a nacer, o bien que muera antes de alcanzar la capacidad reproductora. Los alelos letales suelen ser recesivos, por lo que necesitan darse en homocigosis para manifestarse.

·         Cariotipo. Conjunto de cromosomas de un individuo, característico de cada especie en cuanto a forma, tamaño y número, que se perpetúan en la descendencia.

·         Simbología. Los genes se simbolizan con letras. Si es herencia dominante y sólo hay dos alelos, el dominante se representa con mayúscula y el recesivo con minúscula. La letra escogida puede ser la inicial del nombre del carácter dominante o la del carácter recesivo.

4.     
      Retrocruzamiento

El retrocruzamiento permite determinar si un individuo que exhibe el fenotipo del gen dominante es homocigótico (AA) o heterocigótico (Aa). El nombre de retrocruzamiento se debe a que para saber si los descendientes de la F2 son homocigóticos o heterocigóticos se cruzan con el parental homocigótico recesivo (aa).

Si todos los descendientes del cruzamiento prueba son del fenotipo dominante; el individuo problema debe ser, necesariamente, homocigótico. Por el contrario, si la mitad de la descendencia presenta el fenotipo dominante y la otra mitad es recesivo, el individuo problema es heterocigótico.

5.      Tipos de herencia mendeliana:

·         Autosómica

o   Dominante: el alelo alterado es dominante sobre el normal y basta una sola copia para que se exprese la enfermedad. Al ser autosómico, el gen se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales, o autosomas, pudiendo afectar con igual probabilidad a hijos e hijas. El alelo alterado se puede haber heredado tanto del padre como de la madre. Normalmente se da en todas las generaciones de una familia. Cada persona afectada tiene normalmente un progenitor afectado y una probabilidad del 50% con cada hijo de que este herede el alelo mutado y desarrolle la enfermedad autosómica dominante.

Los resultados obtenidos son:

-          Los individuos con un genotipo homocigótico dominante (AA), transmiten el carácter al total de su descendencia.

-          Los organismos heterocigóticos (Aa): si se unen con otro heterocigótico (Aa) la probabilidad de que aparezca el carácter es del 75% de la descendencia y si se unen con un homocigótico recesivo (aa) la probabilidad de que aparezca el carácter en los descendientes es del 50%

Criterios para reconocer la herencia autosómica dominante:

-         

     La probabilidad de transmitir el carácter es independiente del sexo del progenitor

-          Los individuos no afectados no transmiten el carácter

-          El carácter aparece en todas las generaciones

-          Los genes dominantes son poco frecuentes en la población, entonces es difícil encontrarlos en homocigosis (AA), es decir, la unión más frecuente es Aa x aa.

Características de la herencia autosómica dominante:

-            Hombres y mujeres afectos.

-            No hay saltos generacionales

-            El riesgo de recurrencia de los individuos afectos es del 50%.

-            Los individuos afectados por la enfermedad no tienen riesgo de recurrencia.

Los ejemplos más característicos de este tipo de herencia son: el prognatismo, la aparicion de un mecho blanco en el cabello, la braquidactilia, enfermedad de Huntington…

o   Recesiva: el alelo alterado es recesivo sobre el normal por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa la enfermedad. Al ser autosómico, el gen se encuentra en uno de los 22 pares de cromosomas no sexuales, o autosomas, pudiendo afectar con igual probabilidad a hijos e hijas. El alelo alterado tiene que heredarse tanto del padre como de la madre para que se dé la enfermedad. Normalmente no se da en todas las generaciones de una familia. Cada persona afectada tiene normalmente ambos progenitores sanos pero portadores del alelo mutado. Los hijos de una pareja en la que ambos son portadores tienen una probabilidad del 50% de ser portadores de una copia del alelo alterado (no expresaran la enfermedad pero podrían transmitirla a sus descendientes), 25% de probabilidad de tener dos copias del alelo alterado y desarrollar la enfermedad autosómica recesiva y 25% de probabilidad de heredar dos copias del alelo normal y no desarrollar la enfermedad ni ser portador.

Los resultados obtenidos son:

-          Los homocigóticos recesivos (aa) que presentan el carácter, solo lo transmitirán a la descendencia si se unen con un portador o con otro homocigótico recesivo con una probabilidad del 50% y del 100% respectivamente.

-          Los heterocigóticos (Aa) no presentan el carácter pero pueden transmitirlo a su descendencia, es decir, son portadores del carácter. La probabilidad de que se produzca la transmisión es del 25% si el otro progenitor también es heterocigótico (Aa) y del 50% si el otro progenitor es un homocigótico recesivo.

-         

       Los individuos que presentan el carácter solo pueden transmitirlo si se unen con individuos que también lo presentan o que son portadores del carácter.

Criterios para reconocer la herencia autosómica recesiva

-          La probabilidad para transmitir el carácter es independiente del sexo del progenitor.

-          El carácter suele presentarse en hijos de parejas de consanguíneos

-          El carácter puede no presentarse en todas las generaciones.

-          Los homocigotos recesivos suelen ser escasos en la población. Cuando en la descendencia de una pareja aparece el carácter son que ellos lo presenten, es debido a que ambos son portadores y que suelen presentar un 25% de sus hermanos el carácter.

Los ejemplos de este tipo de herencia son: el albinismo, la fenilcetonuria, la acromatopsia

El albinismo es un tipo de herencia autosómica recesiva. Se trata de una epistasia  simple recesiva. El alelo recesivo de una pareja suprime o inhibe la acción de otra pareja.

La fibrosis quística se debe a un gen localizado en el cromosoma 7 humano.

GENOTIPO	FENOTIPO
MM	M
NN	N
MN	MN

o   Codominante: los 2 alelos del par se expresan completamente en un heterocigoto. P.ej. antígenos del grupo sanguíneo (grupo sanguíneo MN).

GENOTIPOS	FENOTIPOS
AA	A
A0	A
BB	B
B0	B
AB	AB

o   Alelomorfismo múltiple: existencia de más de un alelo para un gen. Un ejemplo es el gen que determina el grupo sanguíneo ABO en el ser humano.

o   

     Limitada al sexo: Se trata de caracteres determinados por genes que existen en los dos sexos pero que sólo se manifiestan en uno de ellos. Es lo que ocurre con los genes para la producción de leche en mamíferos, esos genes existen en los machos y en las hembras, pero requieren un medio ambiente hormonal femenino y, por ello, sólo producen leche las hembras, resumiendo, son caracteres limitados al sexo.

o   Influida por el sexo: Los hombres presentan solo un alelo (XY) y las mujeres presentan 2 alelos para manifestar (XX).

·         Ligada al sexo: Este tipo de herencia aparece cuando se está estudiando un carácter que está controlado por un gen cuyo locus se encuentran en los cromosomas sexuales (gonosomas). Un ligamento es total o completo cuando el gen se sitúa en la región diferencial o heterologa y no hay probabilidad de sobrecruzamiento en la meiosis entre X e Y. Un ligamento es parcial o incompleto cuando el gen tiene su locus en la región homologa, ya que puede afectar el sobrecruzamiento.

o   Ligada al cromosoma X (hologénica)

§  Recesiva: El patrón de herencia recesiva ligada al cromosoma X se da cuando el alelo alterado es recesivo sobre el normal, por lo que con una sola copia del alelo alterado no se expresa la enfermedad, y el gen se encuentra en el cromosoma X (las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres uno X y uno Y). Normalmente se da con más frecuencia en hombres dado que tienen un solo cromosoma X, por lo que si heredan el alelo mutado desarrollaran la enfermedad, sin embargo las mujeres al tener dos cromosomas X si solo heredan un alelo mutado serán portadoras pero no desarrollaran la enfermedad, para esto tendrían que heredar dos alelos mutados.

Una mujer afectada por una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X trasmitirá el alelo mutado a todos sus descendientes, todas las hijas serán portadoras (pero no afectadas) y todos los hijos afectados por la enfermedad (figura 1), mientras que un hombre afectado trasmitirá el alelo mutado a todas sus hijas, que serán portadoras, pero a ninguno de sus hijos (figura 2). Una mujer portadora tiene una probabilidad del 50% con cada hijo o hija (independientemente de su sexo) de que este herede el alelo mutado, si lo hereda un niño desarrollará la enfermedad y si lo hereda una niña será portadora de la enfermedad (figura 3).

  

Sin embargo, en la herencia recesiva, ambos genes compatibles deben ser anormales para producir la enfermedad. Si sólo un gen del par es anormal, la enfermedad no se presenta o es leve. Alguien que tenga un gen anormal, pero no los síntomas, se denomina portador. Los portadores les pueden transmitir los genes anormales a sus hijos.

Los genotipos posibles y sus uniones son:

XAXA XAY

XAXa XaY

XaXa

Los resultados serían:

- XAXA x XAY un 50% XAXA y un 50% XAY. El carácter no aparece en la descendencia puesto que ninguno de los progenitores lo presenta ni son portadores del carácter.

- XAXa x XAY un “%% XAXA, un 25% XAXa, un 25% XAY y un 25% XaY. El carácter no aparece en ninguna de las hijas, aunque la mitad de las hijas son portadoras del carácter pero si que aparece en la mitad de los hijos varones.

- XaXa X XAY un 50% XAXa y un 50% XaY. Ninguna de las hijas presenta el carácter en cambio aparece en todos los hijos

- XAXA x XaY un 50% XAXa y un 50% XAY. A pesar de que el padre presenta el carácter no aparece en la descendencia pero todas las hijas son portadoras

- XAXa x XaY un 25% XAXa, un 25% XaXa, un 25% XAY y un 25% XaY. La mitad de los hijos y de las hijas presentan el carácter y la otra mitad de las hijas son portadoras.

- XaXa x XaY un 50% son XaXa y un 50% son XaY. El carácter se manifiesta en toda la descendencia.

Criterios para reconocer este tipo de herencia:

-          dado que el hombre es hemicigotico para que el carácter se manifieste en él es suficiente con que sea portador del gen, mientras que para que se exprese en la mujer es necesario que el gen este en homocigosis por eso la aparición del carácter queda prácticamente restringida a los hombres y es muy rara en las mujeres.

-          El carácter se va transmitiendo de generación en generación a través de mujeres portadoras

-          El padre que presenta el carácter nunca lo transmite a sus hijos varones.

-          Lo más frecuente es que el varón presente el carácter y lo transmita a sus nietos varones a través de sus hijas que son portadoras del carácter.

Uno de los ejemplos de este tipo de herencia en la especie humana son la hemofilia A y B, el daltonismo, algunos tipos de diabetes insipida, la distrofia muscular de Duchenne…

§  Dominante: El patrón de herencia dominante ligada al cromosoma X se da cuando el alelo alterado es dominante sobre el normal, basta una sola copia para que se exprese la enfermedad, y el gen se encuentra en el cromosoma X (las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres uno X y uno Y). Normalmente se da con más frecuencia en mujeres dado que pueden heredar el alelo mutado tanto de un padre como de una madre afectada. Una mujer afectada tiene una probabilidad del 50% con cada hijo o hija (independientemente de su sexo) de que este herede el alelo mutado y desarrolle la enfermedad dominante ligada al cromosoma X (figura 1), mientras que un hombre afectado trasmitirá el alelo mutado y por tanto la enfermedad a todas sus hijas pero a ninguno de sus hijos (figura 2).

Un ejemplo de herencia ligada a X dominante es el Síndrome de X frágil: también conocido como síndrome de Martin-Bell, es un trastorno hereditario que ocasiona deficiencia mental, pudiendo ser éste desde moderado a grave, y siendo la segunda causa genética del mismo, sólo superada por el síndrome de Down.

Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo, siendo mayor en varones.

La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN.

Características de los individuos son Síndrome de X frágil:

-          Retraso mental: causa hereditaria más frecuente de retraso mental (síndrome Down pero mayor porcentaje, pero muchas veces se produce por mutación de novo.

-          Facies tifica, orejas grandes, cara alargada.

-          Retraso más leve en las mujeres. Menor grado de penetrancia en las mujeres asi como la variabilidad de expresión, se cree pueden deberse a la inactivación del cromosoma X.

-          Los varones que no expresan la enfermedad pero tienen descendientes afectados se denominan “varones normales transmisores”.

-          Árboles genealógicos patrón desconcertante: hijas de varones transmisores nunca estaban afectadas por la enfermedad pero sus hijos podían estar (patrón de Sherman). 

Los posibles genotipos y apareamientos son:

XAXA XAY

XAXa XaY

XaXa

Los resultados serían:

- XAXA x XAY un 50% XAXA y un yo % XAY. Todos los hijos y las hijas de este matrimonio presentaran el carácter.

- XAXa x XAY un 25% XAXA, un 25% XAXa, un 25% XAY y un 25% XaY. Todas las hijas y la mitad de los hijos presentaran el carácter.

- XaXa x XAY un 50% XAXa y un 50% XaY. El varón que presenta el carácter lo transmite a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos varones.

- XAXA x XaY un 50% XAXa y un 50% XAY. Todos los hijos varones y hembras van presentar el carácter.

- XAXa x XaY un 25% XAXa, un 25% XaXa, un 25% XAY, un 25% XaY. El carácter aparece en la mitad de las hijas y en la mitad de los hijos.

- XaXa x XaY un 50% XaXa y un 50% XaY. Si el carácter no se manifiesta en ninguno de los progenitores, no va a aparecer tampoco en la descendencia a caso que ocurra una mutación.

Criterios para reconocer la herencia dominante ligada a X

-          El carácter aparece con una frecuencia que es aproximadamente el doble para las mujeres que para los hombres

-          El varón que presenta el carácter lo transmite a todas sus hijas y a ninguno de sus hijos ( si no aparece en una de sus hijas y/o lo presenta alguno de sus hijos es probable que no se trate de herencia ligada al sexo)

-          La mujer heterocigótica que presenta el carácter lo transmite a la mitad de sus hijos y a la mitad de sus hijas

Uno de los ejemplos más conocidos de este tipo de herencia es el raquitismo resistente a la vitamina D.

o   Ligada al cromosoma Y (holándrica): Término utilizado para definir el tipo de herencia en el cual los genes, encontrados en el cromosoma Y, son directamente traspasados a los descendientes masculinos. Esto sucede puesto que el cromosoma Y solo puede provenir del macho (al menos en la especie humana), ya que la hembra carece de éste dentro de su genotipo. Se da cuando el alelo alterado es dominante sobre el normal, y el gen se encuentra en el cromosoma XY, solo se necesita una copia para que se exprese la enfermedad.

“Los genes Y se transmiten se heredan aunque sea el cromosoma dominante o recesivo”.

Caracteres heredados: hipertricosis auricular (consiste en un desarrollo de vello excesivo en el pabellón auricular (hélix)).  Y SRY: determinante del sexo (el gen dominado que produce una proteína TDF que es el responsable de que el embrión desarrolle testículos y se convierta en masculino à los padres transmiten la enfermedad a los hijos).

·         Herencia mitocondrial: La mayor parte del material genético se encuentra en los cromosomas en el interior del núcleo de la célula, pero las mitocondrias, unos orgánulos del interior celular que producen la energía que se utiliza en el metabolismo, también contienen una pequeña cantidad de ADN denominado ADN mitocondrial. Las alteraciones del material genético de las mitocondrias son la causa de algunas enfermedades que se transmiten con un patrón característico debido a que las mitocondrias solo se heredan de la madre. Todos los hijos e hijas de una mujer afectada heredarán las mitocondrias con la mutación y serán afectados por la enfermedad (figura 1), mientras que ninguno de los hijos e hijas de un hombre afectado heredaran la alteración ni desarrollaran la enfermedad (figura 2).

La madre transmite el genoma mitocondrial a todos sus hijos. La pequeña cantidad de ADNmt del espermatozoide raramente penetra en el óvulo y cuando lo hace es eliminado rápidamente.

Enfermedades asociadas:

-          Defectos en la utilización del piruvato

-          Alteraciones en el ciclo de Krebs

-          Defectos de la utilización de los ácidos grasos por deficiencia de carnitina o por defectos en la b oxidación de los ácidos grasos. Se describieron 15 trastornos de esta vía metabólica. Todas son autosómicas recesivas.

-          Deficiencias en la cadena respiratoria: afección del músculo esquelético…

Enfermedades asociadas por una alteración del ADN mitocondrial:

-          Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL): es una degeneración de los gangliocitos de la retina y sus axones, heredada mitocondrialmente (de la madre a todos sus hijos), que conlleva una pérdida aguda o subaguda de visión central.

-          Epilepsia mioclónica y fibras musculares deshilachadas.

-          Síndrome de Kearns- Sayre (oftalmoplejía crónica progresiva)

-          Encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y apoplejía.

Enfermedad de Huntington: enfermedad debida a la expansión de un trinucleótido, concretamente CAG, cuyas características a grandes rasgos son superponibles a otras enfermedades debidas al mismo mecanismo mutacional. Características:

-          Pérdida progresiva del control motor y problemas psiquiátricos.

-          Perdida de neuronas en el cerebro.

-          La enfermedad se debe a una repetición del triplete CAG.

-          Un mayor número de repeticiones se correlacionan con una aparición más temprana de la enfermedad.

IMPRINTING: variación en la expresión fenotípica dependiendo del sexo parental transmisor. En la enfermedad de Huntington aumenta cuando el número de repeticiones CAG es transmitido por el padre.

6.      Árbol genealógico (GENEALOGÍA O PEDIGRÍ)

El árbol genealógico es el básico estudio genético humano, nos ayuda a reconocer el mecanismo por el cual se transmite un determinado carácter.

Los símbolos usados en la construcción son:

representa a los hombres

representa a las mujeres

representa un aborto

El probandus (propositus o caso Index) se representa señalándolo con una flecha.

Las generaciones se representan en líneas horizontales y se numeran con números romanos y cada uno de sus componentes se numera con números árabes.

Los matrimonios se representan con un trazo horizontal que les une; cuando la línea es doble representa un matrimonio consanguíneo.

Del trazo horizontal del matrimonio sale uno vertical que se corresponde con los hijos que están numerados cronológicamente. En el caso de los gemelos salen de un mismo punto con un trazo único que posteriormente diverge si son monocigóticos o con dos trazos si son dicigoticos.

En negro se representan las personas afectadas de un rasco o personas con una malformación.

El árbol puede completarse con las fechas de nacimiento de sus miembros.